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Sesiones Cientificas ASF

El Síndrome de Angelman está causado por la falta de funcionamiento (o ausencia) del gen (UBE3A) en el alelo materno del cromosoma 15. En cada ser humano hay 2 alelos (copias) una de la madre (materna) y otra del padre (paterna).El alelo paterno tiene un STOP situado encima del segmento UBE3A del gen, luego solo hay una manera de que el gen UBE3A funcione, y es que sea leído en el lado materno del alelo. Este gen permite que se creen proteínas (esto es lo que la mayoría de los genes hacen, ellos codifican varios tipos de proteínas). Si el gen está delecionado (deleción positiva) mutado (mutaciones en el UBE3A), o no existe el alelo materno y la persona tiene 2 alelos paternos (los cuales están desconectados UPD (disomía Uniparental) lo que el organismo ve como deficiencia por la falta de la función del gen (UBE3A), esta condición es conocida como Síndrome de Angelman.

La función exacta de este gen es muy complicada, y todavía desconocemos mucha parte, pero lo que nosotros conocemos hasta ahora es que es responsable de algo llamado “tonic inhibition”. Esto significa que los nervios del cerebro, de la médula espinal, y del resto del cuerpo, tienen proteínas/neurotransmisores que tanto inhiben la estimulación del nervio/músculo o estimulan el nervio/ músculo. El gen hace UBE3A hace proteínas (en un sentido) que realmente se centran más en el aumento de la inhibición … esto es muy simplista, pero tratamos de hacer una explicación sencilla.. La inhibición es responsable de mantener el cuerpo, los nervios y los músculos en calma, eliminando el exceso de excitación / estimulación, o “ruido de fondo”, en el cerebro lo cual permite la concentración, memoria, aprendizaje, equilibrio, sueño y conductas organizadas. Si hay demasiado “ruido de fondo” y no suficiente “inhibition” lo que ocurre es que el equilibrio entre excitación e inhibición no es correcto y hay mucha más excitación. El resultado de que haya mucha más excitación podría ser convulsiones, bajo funcionamiento motórico, bajo equilibrio, dificultades para dormir, pobre interpretación de lo que se está viendo, poca concentración, ansiedad, etc.. Esto explica los síntomas clínicos vistos en el síndrome de Angelman cuando el gen está perdido, por tanto la inhibición tónica está perdida.

De acuerdo, entendiendo esto puedes ser capaz de entender mejor el enfoque de cada objetivo terapéutico:

Hay 3 compañías farmacéuticas que han anunciado su compromiso con el Síndrome de Angelman. Todos tienen o planean trabajar conjuntamente con la FAST y la ASF. Todos tienen diferentes enfoques terapéuticos, pero todos esperan ser muy efectivos a su manera.

Estas tres compañías son:

1) OVID THERAPEUTICS
Esta es la droga llamada OV101 (Aka Gaboxadol o THIP) esta es la droga del hongo sobre la cual la gente ha estado tan nerviosa. Es una medicación oral que funciona a nivel de “sinapsis” o “uniones” de los nervios y permite mayor inhibición tónica en el organismo a través del incremento de la función/cantidad del neurotransmisor llamado (GABA) (leer más arriba) como un receptor muy ESPECIFICO. En el síndrome de Angelman el receptor (GAT1) está sobreactivado en esta unión y se “come” el GABA que nosotros necesitamos para la inhibición tónica. Esta droga prevendrá que el receptor GABA “sea comido” e incrementará la activación de un muy específico receptor GABA (extrasináptico receptor GABA) el cual no está bien activado en el síndrome de Angelman. Este es diferente de cómo funcionan las benzodiacepinas como ONFI o Clonazepan. El objetivo de esta droga es mejorar la inhibición tónica, como se ha comentado más arriba, lo cual se dirige a mejorar la función motórica, el equilibrio, el sueño, las crisis, la ansiedad y esperan que se traducirá en mejorar la memoria y el aspecto cognitivo. Al eliminar todo el ruido de fondo, todo el mundo se concentra mejor con menos excitación. Esta droga es considerada conmo un hipnótico no adictivo, comparado con la mayoría de las otras benzodiacepinas.

  1. a) Esta droga ha sido ensayada clínicamente sobre 3.000 personas como una medicación para el sueño y por varias razones, no ha sido comercializada para el insomnio, a pesar de ser muy segura y efectiva. Tiene un corto periodo de vida en sangre (como 90 minutos) y mínimos efectos secundarios (cosas simples como sedación en dosis altas).
    b) OVID es partner del Dr. Weeber de la Universidad del Sur de Florida para ayudar a establecer cómo medir resultados y organización del ensayo clínico.
    c) Esta droga ha sido evaluada en modelos de ratón Angelman y se han encontrado gran cantidad de mejoras medibles, particularmente a nivel motórico.
    (Hay que recordar que los ratones no son personas y medir las diferencias en varios aspectos en ratones es muy difícil).
    d) Cronología. Están muy cerca de comenzar el ensayo clínico (esto es solo una estimación y no hay nada programado. El objetivo es poder comenzar a principios de 2016 con jóvenes adultos (mayores de 16 años). El ensayo solo durará 3 meses y será con control placebo, randomizado, doble-ciego. Esto significa que ni la familia ni el médico sabrán si la persona está tomando medicación o placebo.
    Después se comenzarán con los ensayos pediátricos (mediados de 2016). Una vez que se hayan llevado a cabo los ensayos se tratará de poner en el mercado y esto será cerca del 2018.
    e) Vía de administración. Es una pastilla administrada por vía oral aproximadamente 2 al día.
    f) Se trabajará con varias localizaciones en todo el país (en la costa Este, Costa oeste, Zona Central, como mínimo). No se ha mencionado donde exactamente.

2) AGILIS BIOTHERAPEUTICS.
Esta es una terapia génica = Un virus (vector adenovirus = AVV) es utilizado como portador del gen UBE3A para introducirle e implantarlo dentro de cada célula de forma que cada célula pueda producir las proteínas que están codificadas para el gen UBE3A que no existen en el gen UBE3A.
a) Esto está en una fase temprana de desarrollo. No ha sido ensayado clínicamente en humanos todavía y necesitan perfeccionarse en otros modelos animales (ratas y cerdos) para hacerlo lo más perfecto que sea posible. Ha sido ensayado en ratones por el Dr. Weeber con buenos resultados.
b) También están asociados con el Dr. Weeber y la Universidad del Sur de Florida y esperan tener más datos en otros modelos de animales para compartir con nosotros en la Gala de la FAST de Diciembre de 2015!.
c) Cronología. No tienen fecha prevista todavía, pero podemos estar hablando de un par de años probablemente. Están trabajando lo más rápido que pueden y no hay razón para pensar que tan pronto como ellos tengan perfeccionado el vector y encontrado cual es el mejor camino para llevarlo al sistema nervioso central no lo pongan en práctica.
d) Vía de administración. Es una única inyección en el fluido de la médula espinal similar a la epidural. Esto sería UNA SOLA VEZ, luego nosotros realmente queremos sea tan perfecto como sea posible antes de conseguirlo y esto lleva su tiempo.

3) ISIS PHARMACEUTICALS

Esta Compañía está focalizada en hacer algo llamado una “pequeña molécula” hecha de oligonucleótidos antisentido (ASO) lo que significa activar el gen normal UBE3A del alelo paterno del cromosoma 15 y entonces no importaría que el gen materno no estuviese funcionando, ya que nosotros solo necesitamos que uno de ellos esté funcionando (de nuevo explicado de forma sencilla). Esta molécula se unirá al STOP del alelo paterno como “STOP del STOP”, lo que al final significaría ACTIVAR.

  1. a) Esto está en una fase de desarrollo temprana. No ha sido ensayado en humanos todavía, pero otro ASO ha sido ensayado en niños con Atrofia Espinal Muscular (SMA). El ensayo en SMA está en progreso y va MUY bien. Esta es otra enfermedad huérfana y es un gran modelo para nosotros en el Síndrome de Angelman ya que tienen increíbles fundaciones, grupos de defensa y pueden ser para nosotros un modelo en establecer coaliciones para comenzar ensayos clínicos. Son un grupo muy organizado y poderoso. El ensayo SMA muestra que la proteína ASO es inocua a nivel del CNS (Sistema Nervioso Central), lo cual es muy prometedor para nuestra comunidad.
    b) Este fue uno de los primeros anuncios públicos que ISIS hicieron para el Síndrome de Angelman.
    Estas son realmente grandes noticias y que todo el mundo estaba esperando oír…… música para nuestros oídos!. Ellos han estado trabajando con Baylor con el laboratorio del Dr. Arthur Beaudet durante años y continúan trabajando incansablemente para conseguir esto para nuestros niños.
    El reto ahora es que ellos necesitan encontrar un ASO humano para el Síndrome de Angelman porque ellos tienen solo uno bueno para modelos de ratón. Han estado trabajando con células humanas para encontrar la proteína perfecta para humanos de forma que enlaza perfectamente con activar el gen paterno.
    Esto está siendo más difícil de lo que pensaban, pero de nuevo ellos están trabajando duramente.
    c) Cronología. Una vez que ellos encuentren una buena proteína humana candidata, podrán darnos con más seguridad unos datos estimados de ensayos clínicos. También estimando un par/ o pocos años.
    d) Edad para el grupo de ensayo. No seguro, realmente depende de la FDA (Organismo que regula/autoriza los medicamentos en Estados Unidos). Ellos han conseguido que se aprobado para bebes en el ensayo del SMA porque la esperanza de vida es corta y la enfermedad muy grave. Esperan que para el Síndrome de Angelman podría conseguirlo también para jóvenes. Dado que el SMA se ha mostrado como seguro, sería el ideal. Piensan que podría tener mayores efectos en la población de niños pequeños pero lo quieren para cada chico Angelman adulto porque sospechan que pueden obtener grandes beneficios también.
    Una cosa que hay que recordar sobre los ensayos clínicos es que lo que ellos quieran puede no ser lo que la FDA apruebe luego la cronología y los grupos de pacientes pueden ser cambiados en base a las sugerencias de la FDA. Nada está establecido en ningún sentido por ninguna de las Compañías.
    e) Vía de administración. Esto es también una inyección en la médula espinal, similar a una epidural por punción lumbar. Esta NO es una inyección de solo una vez como el AAV (adenovirus Asociado), sino que puede necesitar hacerse 2-3 veces por año. Una vez esté perfeccionado y sepan que está funcionando se podrá pensar en mecanismos de acción retardada de forma que no sean necesarias inyecciones recurrentes. Demasiado lejos para hablar sobre esto ahora mismo. En los ratones parece que el efecto duran sobre unas 16 semanas antes de ser necesaria otra inyección.

Una de las grandes preguntas hechas sobre la actualización de la investigación fue ¿Qué podemos nosotros hacer para acelerar esto?. Esto es lo que todo el mundo quiere saber. La ciencia está avanzando tan rápido como es posible y todas estas Compañías han invertido mucho tiempo y dinero en el Síndrome de Angelman, ellos no esperan fallar!!. Esto es genial PERO, mientras nosotros esperamos los próximos 2 años para que algunos de esos ensayos comiencen, ¿qué podemos hacer para ayudar a que no haya retrasos?

  • Todos los ensayos necesitan estar organizados, cuidadosamente calculados, resultados medibles para conocer lo que ellos están tratando de probar para que la FDA dé su aprobación para un ensayo y finalmente una terapia esté disponible para cualquier persona con Síndrome de Angelman. Dado que los síntomas del Síndrome de Angelman son variables en cada persona, y hay muchas capas en este síndrome (modo de andar, movilidad, crisis, insomnio, estreñimiento, ansiedad “GERD”, problemas con la alimentación visión, etc.. esto actualmente no es fácil escoger lo que buscar exactamente. Ellos quieren escoger las cosas que son sencillas y no complicadas, que esperan que claramente cambien con el tratamiento. Esperan esto pueda ser evaluado a través de las bases de datos de información que han sido acumuladas durante años y a través de algunos doctores como el Dr. Ron Thibert, que ve por encima de 150 pacientes por año con Síndrome de Angelman y tiene años de información de todos ellos.
    • FAST y ASF están trabajando incansablemente en esto y están ayudando a financiar diversos estudios para la evaluación de los biomarcadores. Con nuestro esfuerzo podemos continuar ayudando financieramente para apoyar a las fundaciones en este tipo de investigación que esta información se pueda organizar y ampliar.

Acerca de denes@angelman.cl

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